フラグメント (Fragment)フラグメントとは、FBLDで使用される、構造がシンプルで分子量が小さい化合物をいいます。 フラグメントの指標は色々ありますが、分子量 ≤ 300、cLogP ≤ 3、水素結合供与体数 ≤ 3、水素結合受容体数 ≤ 3、回転可能結合数 ≤ 3、極性表面積 ≤ 60Å2という指標(rule of three)がよく知られております。 フラグメントはターゲットタンパク質に対する結合能が低い(数十 M～数mM)ことがよくありますが、分子量が小さいため新規リード化合物を導くための活性向上に向けた修飾がし易いという利点があります。 フラグメントの活性向上に向けた修飾の手法としては、フラグメントリンキング(複数の異なる位置で相互作用するフラグメントをリンカーで結合する手法)、フラグメントマージ(複数の同じ位置で相互作用するフラグメント同士を融合して、よりリガンド効率の良い化合物を生成する手法)、フラグメントエボリューション(フラグメントに置換基を導入して活性向上を図る手法)などがあります。 |
